Dans un certain nombre de maladies hémolytiques, les pathologies qui provoquent une prédisposition anormale du sang à former des caillots sanguins forment un groupe spécial. La capacité accrue de coagulation peut être acquise ou de nature génétique. Selon les statistiques, les causes les plus fréquentes de thrombophilie héréditaire sont des mutations des gènes F2 et F5, dont l'un est appelé le "facteur de Leiden".
L'augmentation de la coagulopathie congénitale est toujours associée à des anomalies dans la quantité ou la structure des protéines impliquées dans la coagulation du sang. Dans le cas de la mutation Leiden, elle est due à une modification de la composition en acides aminés de la prothrombine, qui est codée par le facteur de coagulation F5.
La mutation de Leiden - qu'est-ce que c'est ?
En médecine, certaines maladies sont nommées en fonction de la cause de leur apparition. Dans ce cas, la nature du nom de la pathologie indique que la mutation Leiden est une violation associée à un changement anormal departie du génotype humain. Phénotypiquement, il se manifeste par la synthèse d'une forme anormale de l'un des facteurs de coagulation, ce qui entraîne un déplacement de l'homéostasie vers une augmentation de la coagulation sanguine.
Ainsi, la mutation Leiden est une maladie héréditaire, se traduisant par une prédisposition à la formation de caillots anormaux obstruant les vaisseaux sanguins, et est due à une modification du gène codant pour le facteur FV. La manifestation symptomatique de ce défaut n'est caractéristique que pour un petit nombre de porteurs de la pathologie, mais le risque de thrombose est augmenté chez tous.
La fréquence d'apparition de la mutation du gène F5 (Leiden) est la même pour les hommes et les femmes. Cette anomalie héréditaire est à l'origine d'une thrombose dans 20 à 60 % des cas. Parmi l'ensemble de la population européenne, 5 % des personnes sont porteuses de la mutation Leiden.
Caractéristiques générales de la mutation
La mutation Leiden se manifeste par le polymorphisme du gène F5, qui s'exprime par le remplacement d'un des nucléotides par un autre. Dans ce cas, l'adénine est remplacée par la guanine en position G1691A de la séquence matrice. En conséquence, à la fin de la transcription et de la traduction, une protéine est synthétisée, dont la structure primaire diffère de la version originale (correcte) d'un acide aminé (l'arginine est remplacée par la glutamine). Cela semblerait être une légère différence, mais c'est précisément cela qui provoque un dérèglement de la coagulation sanguine.
Pour comprendre la relation entre la conversion des acides aminés dans la protéine F5 et l'hypercoagulabilité, il est nécessaire de comprendre comment se forme un caillot. Le point clé de ce processus est la conversion du fibrinogène en fibrine, qui est précédée de toute une chaîne de réactions.
Comment se forme un caillot ?
La formation d'un thrombus est basée sur la polymérisation du fibrinogène, conduisant à la formation d'un réseau tridimensionnel ramifié de filaments protéiques dans lequel les cellules sanguines se coincent. En conséquence, un caillot se forme qui obstrue le vaisseau. Cependant, les molécules de fibrinogène ne commencent à se connecter les unes aux autres qu'après l'activation protéolytique, qui est réalisée par la protéine thrombine. C'est cette protéine qui agit comme un levier tournant dans le circuit de la coagulation sanguine. Or, la thrombine est normalement présente dans le sang sous la forme de son précurseur, la prothrombine, qui nécessite toute une chaîne de réactions successives pour s'activer.
Les protéines impliquées dans cette cascade sont appelées facteurs de coagulation. Ils ont des désignations romaines selon l'ordre de leur découverte. La plupart des facteurs sont des protéines. Les activateurs de chaque maillon suivant de la chaîne de réactions sont les précédents.
Le lancement de la cascade de coagulation commence par l'entrée du facteur tissulaire dans le vaisseau. Diverses protéines sont ensuite activées le long de la chaîne, ce qui conduit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine. Chaque étape de la cascade peut être suspendue sous l'action de l'inhibiteur correspondant.
Facteur V
Le facteur V est une protéine plasmatique globulaire formée dans le foie et impliquée dans le processus de coagulation. Cette protéine est différenteappelé proaccélérine.
Avant l'activation de la thrombine, la protéine FV a une structure simple brin. Après clivage protéolytique avec suppression du domaine D, la molécule acquiert la conformation de deux sous-unités reliées par des liaisons faibles non covalentes. Cette forme de proaccélérine est appelée FVa.
La protéine FV activée agit comme une coenzyme pour le facteur de coagulation Xa, qui convertit la prothrombine en thrombine. La proaccélérine sert de catalyseur à cette réaction, l'accélérant 350 000 fois. Ainsi, sans le facteur V, l'étape finale de la cascade de coagulation serait très longue.
Mécanisme de l'action pathologique des mutations
La protéine FV normale est inactivée par la protéine C, qui entre en jeu lorsqu'il est nécessaire d'arrêter la coagulation. Le facteur C se lie à un site FVa spécifique et le convertit en la forme FV, arrêtant la catalyse de la formation de thrombine. En présence de la mutation Leiden, une protéine est synthétisée qui n'est pas sensible à l'action de la protéine C (APC), car la substitution d'acides aminés se produit précisément au site d'interaction avec l'inhibiteur. En conséquence, le facteur Va ne peut pas être désactivé, ce qui réduit considérablement l'efficacité de la régulation négative nécessaire pour arrêter la formation d'un caillot sanguin et ensuite le liquéfier.
Ainsi, nous pouvons conclure que la mutation Leiden est une pathologie qui se manifeste par une résistance à l'activité anticoagulante et augmente ainsi le risque de thrombose. Ce phénomène est appelé protéine-C-résistance.
Propriétés de la protéine mutante
En plus de la résistance à la protéine C, le polymorphisme du gène F5 confère à la protéine synthétisée sur sa base deux autres propriétés:
- capacité à améliorer l'activation de la prothrombine;
- augmentation de l'activité cofacteur en relation avec l'inactivation de la protéine FVIIIa, impliquée dans l'inhibition de la coagulation.
Ainsi, le facteur mutant V travaille simultanément dans deux directions. D'une part, il déclenche le processus de coagulation du sang, et d'autre part, il empêche les protéines régulatrices de l'arrêter. Mais ce sont précisément les mécanismes de suppression (suppression) qui protègent le corps des manifestations pathologiques de nombreuses réactions physiologiques (par exemple, inflammatoires).
Ainsi, on peut dire que la mutation Leiden est un phénomène héréditaire qui perturbe la régulation à la baisse de la coagulation sanguine, augmentant le risque de caillots sanguins anormaux qui nuisent au fonctionnement normal de l'organisme. Avec une telle pathologie, l'un des facteurs de coagulation est toujours actif.
Néanmoins, chaque seconde et la formation généralisée de caillots sanguins chez ces personnes ne se produit toujours pas, car de nombreuses protéines sont impliquées dans la coagulation sanguine, interconnectées les unes avec les autres et avec les systèmes de régulation. Par conséquent, la perturbation du travail d'un facteur n'entraîne pas une défaillance radicale de l'ensemble du mécanisme d'inhibition de la coagulation. Dans tous les cas, le facteur V n'est pas un levier de contrôle clé du système de coagulation.
En conséquence, affirmer que la mutation Leiden est une maladie génétique qui conduit inévitablement à la thrombophilie,incorrectement, car la protéine n'agit pas directement, mais indirectement, par une violation du mécanisme de contrôle négatif. En plus de désactiver le facteur V dans le corps, il existe d'autres moyens d'arrêter le processus de coagulation. Par conséquent, la mutation Leiden ne fait qu'aggraver la désactivation du système de coagulation et ne le détruit pas complètement.
De plus, la pathologie ne se manifeste que lorsque la formation d'un caillot sanguin a déjà été initiée par une cause quelconque. Jusqu'au début de la cascade de coagulation, la présence de la protéine mutante ne provoque aucun changement dans l'organisme.
Pathogenèse et symptômes
Dans la plupart des cas, la mutation Leiden ne présente aucune manifestation symptomatique. Le porteur peut vivre en paix, ne soupçonnant même pas son existence. Mais parfois, la présence d'une mutation entraîne la formation périodique de caillots sanguins. Dans ce cas, les symptômes dépendront de l'emplacement des caillots sanguins.
Le risque de développer une thrombose dépend du nombre de gènes F5 mutés. La présence d'une copie augmente la probabilité de formation de caillots anormaux de 8 fois par rapport au propriétaire du génotype normal à ce locus. Dans ce cas, la mutation Leiden est considérée comme hétérozygote. S'il y a un homozygote dans le génotype (deux copies du gène muté), le risque de thrombophilie augmente jusqu'à 80 fois.
Le plus souvent, la manifestation symptomatique de la mutation de Leiden est provoquée par d'autres facteurs de thrombose, notamment:
- diminution de la circulation;
- pathologies graves du système cardiovasculaire;
- mode de vie sédentaire;
- prendre un traitement hormonal substitutif(HRT);
- opérations;
- grossesse.
Une coagulation anormale se produit chez 10 % des porteurs de mutation. La pathologie la plus courante se manifeste par la TVP (thrombose veineuse profonde).
Thrombose veineuse profonde
La thrombose veineuse profonde est le plus souvent localisée dans les membres inférieurs, mais peut également se développer dans le cerveau, les yeux, les reins et le foie. L'apparition de caillots sanguins dans les jambes peut s'accompagner de:
- gonflement;
- douleur;
- augmentation de la température;
- rougeurs.
Parfois, la TVP n'est pas symptomatique.
Thrombose veineuse superficielle
La thrombose des veines superficielles avec mutation Leiden est beaucoup moins fréquente que celle des veines profondes. Il s'accompagne généralement de rougeurs, de fièvre et de sensibilité au site du caillot.
Formation de caillots dans les poumons
La formation d'un caillot sanguin dans les poumons (autrement dit embolie pulmonaire) est l'une des manifestations dangereuses de la mutation Leiden, accompagnée de symptômes tels que:
- essoufflement soudain;
- douleur thoracique lors de l'inspiration;
- crachat sanglant en toussant;
- tachycardie.
Cette pathologie est une complication de la TVP et survient lorsqu'un caillot sanguin se détache de la paroi veineuse et se déplace du côté droit du cœur vers les poumons, bloquant le flux sanguin.
Danger de mutation pendant la grossesse
Pendant la grossesse, la mutation Leidenaccompagné d'un petit risque de fausse couche ou d'accouchement prématuré. La fréquence de tels phénomènes chez les femmes présentant un polymorphisme du gène F5 est 2 à 3 fois plus élevée. La grossesse augmente également le risque de thrombose chez les porteurs de la mutation.
Certaines études montrent que la présence du facteur Leiden augmente la probabilité de développer les complications suivantes:
- prééclampsie (hypertension);
- croissance foetale lente;
- séparation prématurée du placenta de la paroi utérine.
Malgré ces risques, la plupart des femmes porteuses de cette mutation ont des grossesses normales. Le facteur de Leiden a même un avantage certain pour réduire la probabilité d'une hémorragie majeure du post-partum. Cependant, il est recommandé à toutes les femmes porteuses de la mutation Leiden de faire l'objet d'une surveillance médicale stricte pendant la grossesse.
Traitement de la maladie
Le traitement de la mutation Leiden est effectué uniquement en présence de thrombophilie et est symptomatique. Il est impossible d'exclure la cause de la maladie, car la médecine ne dispose pas de méthodes permettant de modifier le génome.
Les manifestations pathologiques de la mutation Leiden sont éliminées par la prise d'anticoagulants. En cas de thrombose récurrente, ces médicaments sont prescrits régulièrement.
