Les solutions injectables sont largement utilisées en pratique thérapeutique. Pour leur préparation, plusieurs formes posologiques sont utilisées - solutions, suspensions, émulsions, poudres, comprimés, masses poreuses, dissoutes immédiatement avant l'administration parentérale. La production de ces médicaments est réalisée en tenant compte des exigences de stérilité, d'apyrogénicité, d'absence d'impuretés mécaniques et de physiologie.
Schéma technologique
La technologie de production industrielle de solutions injectables et de médicaments à base de celles-ci comprend plusieurs étapes:
- Pré-processus: préparation des ampoules, préparation des récipients, flacons, matériel de fermeture, solvants, préparation des locaux, des filtres et du personnel.
- Production directe de solutions: dilution de substances médicinales, stabilisants, conservateurs et autres composés auxiliaires; filtrer la solution.
- Ampouling - remplir des ampoules, des flacons, les sceller ou les boucher.
- Stérilisation.
- Test de fuite.
- Contrôle qualité.
- Écrire, étiqueter.
- Emballage et étiquetage des conteneurs.
Exigences
Les principales exigences relatives aux solutions injectables sont les suivantes:
- stérilité (pas d'impuretés microbiologiques non spécifiées dans le cahier des charges);
- non toxique;
- pureté par rapport aux impuretés mécaniques;
- non pyrogène (exclusion des déchets de micro-organismes ou pyrogènes);
- physiologique.
La physiologie des solutions est comprise comme une combinaison de plusieurs paramètres qui permettent leur utilisation chez l'homme:
- isotonicité (pression osmotique);
- isohydricité (teneur en certains ions et oligo-éléments);
- isoviscosité;
- isoionicité (constance de la concentration en ions hydrogène, pH~7, 36).
Ces solutions peuvent favoriser le fonctionnement normal des cellules, des tissus et des organes et ne provoquent pas de modifications pathologiques dans le corps humain.
Conditions aseptiques
La préparation des solutions d'injection est effectuée à un haut degré de pureté de l'environnement. Les exigences relatives aux conditions aseptiques sont réglementées par la norme internationale GMP. Le classement de la propreté des locaux industriels selon ce document réglementaire s'effectue en deux états: avec et sans personnel ouvrier. Les chambres de classe A sont les plus propres.
Contenules composants microbiologiques de ces pièces ne doivent pas dépasser un paramètre sur quatre (les unités de mesure sont indiquées entre parenthèses):
- dans l'air (unités formant colonie par m³3);
- dépôt sur wafer Ø90 mm (CFU pour 4 heures de mesures);
- sur plaques contact Ø55 mm (CFU pour 1 plaque);
- sur cinq doigts gantés (CFU).
Dans les locaux du groupe A, les types de travaux suivants sur la fabrication de solutions d'injection sont effectués:
- déchargement des ampoules stériles (flacons) et des matériaux de scellage;
- solutions en cas de déversement;
- brancher le produit;
- assemblage de filtres pour la stérilisation;
- échantillonnage de contrôle.
Stabilité
Sous la stabilisation des solutions injectables, on entend leur propriété de maintenir la composition et la concentration des composants actifs inchangées pendant la durée spécifiée par la durée de conservation standard. Cela dépend principalement de la qualité des solvants et des composés de départ. Les substances médicinales faisant partie des solutions doivent avoir la qualification HCh - "chimiquement pur", ChDA - "pur pour analyse" ou GDI - "conforme à l'injection". Cet indicateur est indiqué sur l'emballage du médicament et dans la documentation qui l'accompagne.
La stabilisation des solutions d'injection dans la technologie de fabrication pharmaceutique peut être améliorée de plusieurs manières:
- Méthodes physiques: saturation de l'eau d'injection avec du dioxyde de carbone, remplissage d'ampoules enatmosphère de gaz inerte.
- Amélioration de la pureté des composants de départ: ébullition de l'eau d'injection et son refroidissement rapide, recristallisation, traitement avec des adsorbants.
- Introduction de conservateurs et de stabilisants antimicrobiens acceptables.
- L'utilisation de technologies plus modernes - sublimation, séchage sous vide, solutions non aqueuses congelées et autres.
Dans les environnements hautement alcalins et acides, le processus de stérilisation peut intensifier les changements chimiques. Par conséquent, pour de tels médicaments, l'utilisation de stabilisants spéciaux est une mesure inévitable.
Les principaux types de stabilisants pour solutions injectables suivants sont utilisés dans les produits pharmaceutiques:
- solution d'acide chlorhydrique;
- hydroxyde et bicarbonate de sodium;
- antioxydants (pour les médicaments qui s'oxydent facilement, comme l'acide ascorbique);
- stabilisants spéciaux (solution de glucose et autres).
Garantir la stérilité et la pyrogénicité
Les principales sources de contamination des médicaments par des composants microbiens sont les locaux, les équipements, les particules en suspension dans l'air, le personnel, les ustensiles et matériels médicaux, les substances de base et auxiliaires, les solvants. Les exigences relatives à la stérilité des solutions injectables (l'absence de micro-organismes viables et de leurs spores) sont fournies à l'aide des mesures technologiques suivantes:
- filtrage;
- adsorption sur les absorbants;
- respect du régime de température;
- exposition du temps requis pendant la stérilisation;
- respect des règles d'asepsie en production;
- ajouter des agents antimicrobiens.
Les pyrogènes, lorsqu'ils pénètrent dans le lit vasculaire, peuvent provoquer de la fièvre chez une personne. Cela est dû à la présence d'endotoxines, qui se trouvent dans la paroi cellulaire des bactéries, des champignons et des virus.
Méthodes de stérilisation
La stérilisation des solutions injectables s'effectue de plusieurs manières et dépend de la composition chimique et des propriétés de la drogue injectable:
- Thermique (vapeur, air). Presque tous les micro-organismes pathogènes meurent de l'exposition à la vapeur humide. Le traitement est effectué à une surpression et à une température de 120-132 °C. La principale méthode de traitement des solutions injectables est l'autoclavage dans des flacons pré-stérilisés. La stérilisation à l'air s'effectue avec de l'air sec chauffé à 200°C.
- Chimique (solutions, gaz). À ces fins, l'oxyde d'éthylène et son mélange avec du dioxyde de carbone, du fréon, du bromure de méthyle et d'autres composés sont le plus souvent utilisés; peroxyde d'hydrogène, acides peracétique et performique.
- Filtrage. Cette méthode est utilisée pour les solutions sensibles à la température et dans le but de nettoyer les impuretés mécaniques. L'ultrafiltration à travers des filtres à membrane est l'une des technologies de stérilisation modernes les plus efficaces.
- La méthode de rayonnement est réalisée en irradiant la solution. La source est un élément radio-isotope ou un faisceau d'électrons.
Antioxydants
L'oxydation et la modification des propriétés des solutions injectables se produisent sous l'influence de l'oxygène contenu dans l'air de l'ampoule ou du flacon, de la lumière, de la température, de l'acidité du milieu et d'autres facteurs. Pour éviter que cela ne se produise, les activités suivantes sont menées:
- introduction aux antioxydants;
- utilisation de complexones - substances organiques qui lient les ions métalliques en complexes hydrosolubles stables;
- créer un niveau optimal d'acidité du milieu;
- réduire la concentration d'oxygène dans l'ampoule;
- utilisation d'emballages opaques.
Les principales exigences pour les solutions injectables contenant des antioxydants sont les suivantes:
- innocuité des substances utilisées pour stabiliser l'oxydation;
- possibilité d'application dans la concentration minimale;
- sécurité des produits métaboliques;
- bonne solubilité.
Tous les types d'antioxydants sont divisés en deux grands groupes:
- réducteurs directs, dont le pouvoir oxydant est bien supérieur à celui des substances médicamenteuses pour lesquelles ils sont utilisés;
- indirects (anti-catalyseurs), liant les impuretés sous forme de cations métalliques qui stimulent les processus oxydatifs.
Le premier groupe comprend les substances dont le mécanisme d'action est le suivant:
- arrêt de la formation de radicaux (amines aromatiques, phénols, naphtols);
- hydroperoxydes destructeurs (composés avec des atomes de S, P, N);
- interrompre la chaîne d'oxydation au stade de la formation des radicaux alkyles (iode moléculaire, quinones, composés nitrés).
Les antioxydants les plus couramment utilisés sont des substances telles que: les dérivés du phénol, le sulfite et le métabisulfite de sodium, les amines aromatiques, le rongalit, le trilon B, les tocophérols, l'analgine, les acides aminés, l'unitiol, les acides polybasiques carboxyliques et hydroxylés (citrique, salicylique, tartrique), thiourée, cystéine et autres composés.
Conservatifs
Les conservateurs sont des excipients qui servent à former la stabilité microbiologique des solutions injectables. Les micro-organismes et leurs produits métaboliques qui pénètrent dans l'injection provoquent une oxydation, une hydrolyse et d'autres réactions qui affectent les substances actives. Le choix du conservateur dépend principalement des propriétés chimiques des composants du médicament, du pH du milieu et de la méthode d'application du médicament. Ils entrent dans la composition des dispositifs médicaux multidoses et monodoses. L'utilisation de conservateurs ne remplace pas les exigences d'asepsie.
Il existe la classification suivante des substances de ce groupe (leur concentration admissible est indiquée entre parenthèses):
- Par type d'action: bactériostatique - alcool phényléthylique (0,5 %), merthiolate, parahydroxybenzoate de méthyle, acides benzoïque, sorbique et autres; bactéricide - phénols, crésols.
- Par propriétés chimiques: inorganique - eau contenant des ions d'argent (1-10 mg/l); organométallique - merthiolate (0,02%),acétate de phénylmercure (0,02%), nitrate de phénylmercure (0,004%); bio - huiles essentielles (anis, laurier, lavande et autres), alcools (phényléthyle, benzyle - 2%), hydroxybenzène (0,5%), esters d'acide benzoïque (0,5%), acides organiques (benzoïque, sorbique - 0, 2%).
Les exigences de base suivantes s'appliquent aux conservateurs:
- absence d'effet toxique, sensibilisant et irritant à la concentration appliquée;
- large spectre antimicrobien;
- bonne solubilité;
- pas d'interaction chimique avec les autres composants de la solution et de l'emballage;
- stabilité à différentes valeurs d'acidité et de température moyennes;
- aucun effet sur les propriétés organoleptiques (couleur, transparence).
Les conservateurs ne sont pas autorisés dans les injectables tels que:
- intracavitaire;
- intracardiaque;
- intraoculaire;
- avoir accès au liquide céphalo-rachidien;
- formulations avec un dosage unique de plus de 15 ml.
Eau pour préparations injectables
De l'eau hautement purifiée est utilisée pour la préparation de solutions injectables à base d'eau. Les appareils modernes pour sa production comprennent plusieurs étapes de traitement:
- pré-nettoyage;
- osmose inverse;
- désionisation;
- filtration (ou ultrafiltration et stérilisation aux ultraviolets).
L'eau prête pour les formes galéniques injectables est stockée après distillation pendant une journée au maximum dansflacons fermés dans des conditions aseptiques pour empêcher l'entrée de micro-organismes. Pour les médicaments qui ne prévoient pas de stérilisation, utilisez de l'eau stérile pour injection, versée dans des ampoules en plastique ou en verre.
Solvants non aqueux
Les compositions suivantes sont utilisées comme solvants non aqueux dans la fabrication de solutions injectables:
- Huiles grasses individuelles (pêche, abricot, amande et autres). Ils sont obtenus par déshydratation puis pressage à froid des graines. L'indice d'acide des huiles ne doit pas dépasser 2,5, car une valeur plus élevée provoque une irritation des fibres nerveuses.
- Dissolvants mixtes. Ils comprennent des mélanges d'huiles végétales et de co-solvants (oléate d'éthyle, propylène glycol, benzoate de benzyle, esters de glycérol, alcool benzylique). Leur avantage sur le groupe précédent est un pouvoir dissolvant important. Ces formulations sont utilisées dans la production d'injections contenant des substances peu solubles (hormones, vitamines, antibiotiques et autres).
Les inconvénients des solvants huileux pour injections incluent:
- augmentation de la viscosité;
- douleur au site d'injection;
- absorption prolongée de la composition;
- effets secondaires - le développement d'un lipogranulome (un foyer d'inflammation chronique).
Types de forfaits
Plusieurs types d'emballages sont utilisés pour les solutions:
- ampoules (leur taille peut aller de 0,3 à 500 ml);
- flacons (principalement pour les médicaments antibactériens et organothérapeutiques, solutions à haute viscosité);
- tubes avec deux bouchons;
- tubes de seringue avec une aiguille;
- récipients et récipients en plastique.
Les solutions injectables en ampoules en termes de prévalence occupent la deuxième place après les comprimés. Produire 2 types d'ampoules - ouvertes et scellées. Ces derniers sont de la plus haute importance, car lorsqu'ils sont scellés, la solution est complètement isolée de l'environnement, ce qui permet de fabriquer des médicaments à longue durée de conservation.
Production d'ampoules
Le plus souvent, les ampoules en verre sont utilisées pour le conditionnement des solutions injectables et de perfusion. Il existe deux exigences principales pour ses propriétés physiques et chimiques:
- Transparence pour un contrôle visuel facile du contenu (pas de sédiments, d'impuretés mécaniques, de détérioration).
- Résistance chimique.
Le verre de quartz a les meilleures performances par rapport à ce dernier indicateur, mais il a un point de fusion très élevé - 1 800 °C. Pour améliorer ses qualités technologiques, les composés suivants sont ajoutés:
- oxydes de sodium et de potassium qui réduisent le caractère réfractaire;
- CaO et MgO pour une meilleure résistance chimique;
- oxyde d'aluminium et oxyde de bore pour une meilleure prévention des soudures et des fissures.
Au contact de l'eau et des solutions d'injection, le silicate de sodium est lavé de la surface de l'ampoule en verre, un film composé d'acide silicique se forme. surtout fortementles composés alcalins corrodent le verre. Pour les formulations médicinales les plus sensibles aux variations de pH (par exemple, les alcaloïdes), seul le verre de classe 1 est utilisé.
Les usines pharmaceutiques modernes produisent des ampoules pour solutions injectables en utilisant la technologie ci-dessous:
- calibrage des tubes en verre (triés par diamètre, longueur et courbure);
- lavage dans une chambre avec de l'eau bouillante ou dans un bain à ultrasons;
- séchage à l'air chaud filtré;
- découper des tubes, les former sur une machine de formage du verre ou une machine semi-automatique;
- traitement thermique (recuit dans des fours) pour éliminer les contraintes résiduelles;
- un ensemble d'ampoules en cassettes, leur lavage multiple externe et interne (seringue, douche, ultrasons).
Contrôle
La qualité des solutions d'injection est vérifiée par plusieurs paramètres:
- transparence;
- couleur;
- manque d'impuretés mécaniques (contrôlé deux fois - avant et après stérilisation);
- authenticité (analyse chimique de la composition quantitative des substances principales et auxiliaires);
- pH;
- endotoxine, stérilité (contrôle de l'eau pour injection, des produits pharmaceutiques intermédiaires et finaux);
- volume de remplissage du récipient;
- emballage hermétique.
Vérifiez les inclusions mécaniques produites visuellement. Comme cette méthode est subjective, l'erreur de vérification est élevée et s'élève à environ 30 %. L'absence de particules est quant à elle contrôlée sur fond noir.(poussière de verre, particules insolubles, fibres fines des filtres) et sur blanc (couleur, inclusions foncées, intégrité globale).
Le principal type de contamination des solutions injectables est la poussière de verre (jusqu'à 80 % du total). Il est formé aux étapes de fabrication suivantes:
- production d'ampoules;
- couper les capillaires;
- traitement thermique.
Les particules de verre inférieures à 1 micron pénètrent à travers les parois des vaisseaux sanguins, puis dans presque tous les tissus et organes. En plus du verre, les solutions d'injection peuvent contenir des inclusions de métal, de caoutchouc, de plastique, qui sont dues à leur pénétration par les surfaces des équipements, des conteneurs, du personnel de service.
Au stade préparatoire, les ampoules et les flacons sont rejetés s'ils ne répondent pas aux exigences de fabrication. Le contrôle des solutions d'injection est effectué à chaque étape du processus technologique. L'étanchéité, la qualité du scellement et du bouchage des récipients sont contrôlés de plusieurs manières:
- passer l'aspirateur;
- solutions indicatrices (pour injection à base d'eau);
- solution de savon (injection à base d'huile);
- par la lueur du gaz à l'intérieur du récipient d'injection suite à l'ionisation sous l'action d'un champ électrique.
