Interféron recombinant : types, classification et mécanisme d'action

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Interféron recombinant : types, classification et mécanisme d'action
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Les interférons recombinants sont un groupe de médicaments antiviraux utilisés à des fins thérapeutiques et prophylactiques. Ces protéines biologiquement actives sont synthétisées naturellement dans les cellules humaines en réponse à la pénétration d'agents étrangers. Dans la médecine moderne, ces médicaments sont reconnus comme les plus efficaces et les plus sûrs pour le traitement des maladies virales.

Classement

Interférons recombinants - classification
Interférons recombinants - classification

En microbiologie, il existe plus de 20 types d'interférons (IFN), qui diffèrent par leurs propriétés et leur structure biologique. Les médicaments qui en sont issus sont classés comme suit:

  • Par type de principe actif: o interféron alpha (ou leucocyte); o interféron bêta (fibroblaste); o gamma-interféron (immun); o interféron lambda.
  • Selon le mode d'obtention: o naturel, obtenu à partir de leucocytes sanguins humains; o interféron humain recombinant, produit synthétiquement (par génie génétique).

Les interférons alpha et bêta sont combinés dans la famille Itype en raison de la similitude de leurs fonctions dans le corps et des mêmes séquences d'acides aminés. Les interférons gamma et lambda sont isolés en types II et III séparés, respectivement. La première génération de protéines naturelles présentait un gros inconvénient - elles nécessitaient l'utilisation de matières premières rares (sang de donneur) et un degré élevé de purification des protéines étrangères. Cela a conduit à leur coût élevé et à leur faible efficacité. Les interférons alpha recombinants occupent actuellement une position de leader parmi les médicaments de ce type en termes de degré d'étude et d'étendue de l'application dans la pratique médicale.

Caractéristiques

En plus de la classification ci-dessus, ces protéines diffèrent en sous-types. Ainsi, la catégorie des interférons alpha 2 recombinants comprend au moins 24 sous-types qui diffèrent les uns des autres par 24 gènes. Ils ne sont pas complètement identiques dans leur structure primaire.

Contrairement aux interférons alpha, la modification bêta est codée par un seul gène connu. Les deux types de protéines sont activées par des virus et utilisent les mêmes récepteurs dans leur mécanisme d'action sur d'autres cellules.

Le sous-type d'interféron recombinant humain alpha-2b diffère de l'alpha-2a par deux résidus d'acides aminés dans sa structure. Les autres (et il y en a plus d'une centaine au total) sont les mêmes. Par conséquent, les maladies pour lesquelles ils sont utilisés, ainsi que les effets secondaires, sont les mêmes, mais la réaction du corps (production d'anticorps) est différente.

Les interférons naturels leucocytaires sont également classés selon le degré de purification:

  • Natif, caractérisé par un nettoyage superficiel etaussi proche que possible de la matière première d'origine. Ils ont le plus grand potentiel d'effets immunobiologiques.
  • Concentré, hautement purifié. Ils sont utilisés le plus souvent dans les cas où une dose unique importante doit être administrée. L'homogénéité de la composition de ces préparations atteint 90 %.
  • Combiné. Ils sont obtenus avec des méthodes de nettoyage douces. La présence de cytokines supplémentaires rend difficile la standardisation de ces substances. En même temps, en raison de ce facteur, ils ont un effet immunomodulateur plus élevé, ce qui contribue à l'élargissement de leur champ d'application.

L'interféron humain recombinant contient une protéine monospécifique. Il appartient à l'un des sous-types. Le type b1a dans les préparations d'interféron alpha recombinant est caractérisé par une forme glycosylée (addition non enzymatique de résidus de sucre aux molécules de protéines organiques), et b1b est non glycolisé. Ces interférons ont une composition homogène à 98 %.

Ces caractéristiques des protéines naturelles et artificiellement synthétisées déterminent la différence dans leur domaine d'application. Les interférons recombinants ont des effets antiviraux et antitumoraux prédominants. Dans la nature, il est immunomodulateur, et il existe également une activité plus élevée contre les pathologies bactériennes et purulentes-septiques.

Préparations d'interféron recombinant

Préparations d'interférons recombinants
Préparations d'interférons recombinants

Les plus largement utilisés de ce groupe de médicaments sont les suivants:

  • interféron alpha 2a: "Reaferon","Viferon", "Roferon", "Interal";
  • interféron alpha 2b: "Intron-A", "Laifferon", "Peginterféron", "Infagel", Inrek;
  • interféron alpha 2c: "Berofor";
  • bêta-interféron: "Interféron-bêta-1a", "Fron", "Rebif", "Avonex", "Betaseron", "Betaferon";
  • gamma-interféron: "Aktimmun", "Gammaferon", "Ingaron", "Imukin".

Maladies

Les interférons recombinants sont actifs dans le traitement de maladies telles que:

  • pathologies dermatologiques: herpès génital, verrues, condylomes, papillomatose, zona;
  • maladies ophtalmiques: inflammation de la cornée de l'œil causée par une infection herpétique ou à adénovirus (diminution de la durée de la maladie, augmentation des périodes intercurrentes);
  • maladies infectieuses aiguës des voies respiratoires supérieures: grippe, SRAS (prévention des urgences pour les personnes à risque, ainsi qu'à des fins médicales);
  • pathologies du système hépatobiliaire: hépatite virale B, C sous forme aiguë et chronique (effet clinique prononcé, réduction de la mortalité jusqu'à 60 %));
  • SIDA: normalisation de l'immunité, réduction de la gravité de la maladie chez plus de la moitié des patients; risque réduit de sarcome de Kaposi lié au sida;
  • autres pathologies: CMVI (infection à cytomégalovirus), qui survient dans le contexte d'états d'immunodéficience (les interférons sont utilisés pour saprévention), ainsi qu'après les opérations de transplantation; panencéphalite sclérosante (inflammation du cerveau).

Ces préparations se caractérisent par un spectre universel d'activité antivirale. Contrairement aux agents chimiothérapeutiques, ils ne conduisent pas à l'émergence de formes résistantes d'agents pathogènes, mais affectent les facteurs de l'immunité naturelle innée.

Historique des découvertes

Interférons recombinants - histoire de la découverte
Interférons recombinants - histoire de la découverte

Les interférons ont été découverts il y a près de 50 ans. Les premiers médicaments ont été obtenus à partir du sang de donneurs. Pour ce faire, les cellules sanguines ont été traitées avec des virus, après quoi elles ont commencé à produire des protéines aux propriétés protectrices. L'interféron ainsi obtenu était très efficace, mais sa production à grande échelle était entravée par la rareté des matières premières. Par exemple, pour obtenir la quantité de médicament nécessaire pour traiter 1 patient atteint de cancer, il a fallu prélever du sang de 200 donneurs.

Au milieu des années 80 du XXe siècle, les premières conditions préalables à l'obtention d'interférons synthétiques recombinants sont apparues. Le développement rapide du génie génétique au cours de ces années a conduit à la création d'une nouvelle technologie - l'introduction du gène approprié dans des colonies de cellules bactériennes Pseudomonas putida qui peuvent se multiplier rapidement. Cela a permis la synthèse d'interféron alpha 2b recombinant humain à l'échelle industrielle. Le premier médicament créé en URSS s'appelait Reaferon.

Au cours des années suivantes, des études animales approfondies ont été menées sur ce médicamentl'objet de propriétés tératogènes et toxiques. Des tests ont confirmé son innocuité pour le fœtus et l'absence de différences entre les effets secondaires de l'interféron synthétisé artificiellement et de l'interféron naturel.

Plus tard, les bactéries E. coli ont commencé à être utilisées pour obtenir de l'interféron recombinant, car elles produisent cette substance plus rapidement. Le premier médicament obtenu sur leur base s'appelait "Reaferon-EC" (de l'abréviation du nom latin de ce micro-organisme Escherichia coli). Ces bactéries sont également utilisées dans la production la plus moderne d'interférons recombinants.

Principe de fonctionnement

Les interférons sont une sorte de médiateurs biologiques qui activent le système immunitaire humain. Ils contribuent à la reconnaissance et à la suppression de l'information génétique étrangère. Avec l'introduction de virus dans la cellule, après quelques minutes, le nombre d'agents pathogènes augmente plusieurs fois. Ils se sont propagés davantage, affectant les cellules saines et se multipliant à nouveau. Ce processus se produit particulièrement rapidement au stade initial de la maladie, car pendant cette période, le corps humain n'est pas en mesure de produire la quantité requise d'interféron.

Grâce à ces protéines, la synthèse d'un certain nombre d'enzymes, d'anticorps et d'autres composants de la défense immunitaire est déclenchée. En conséquence, les cellules deviennent immunisées contre les virus. On distingue également les mécanismes suivants, dans lesquels les interférons sont impliqués:

  • stimulation des macrophages, leur activation pour absorber les cellules affectées non viables;
  • inhibition de la croissance et destruction des cellules anormales(effet antitumoral);
  • impact sur les immunocytes (lymphocytes produits dans la moelle osseuse) - les principales cellules du système immunitaire: cellules NK, lymphocytes T, monocytes, macrophages et granulocytes; stimulation de leur cytotoxicité non spécifique;
  • activation de la synthèse des protéines qui augmentent la résistance des cellules aux agents étrangers, le transfert de ces protéines aux cellules voisines;
  • déclencher une cascade de réactions qui stimulent la production de facteurs anti-inflammatoires (effet anti-inflammatoire);
  • activation de la synthèse de son propre IFN, ce qui réduit le temps de récupération.

Une action antivirale particulièrement brillante est typique des interférons recombinants alpha 2b, 2a et bêta. Ils bloquent la production de protéines virales et empêchent la reproduction des agents pathogènes. L'un des avantages importants des médicaments à base d'eux est une toxicité minimale et la possibilité de les prescrire pendant l'enfance.

Synthèse

Interférons recombinants - synthèse
Interférons recombinants - synthèse

L'obtention d'interférons recombinants se fait par étapes:

  • isolement de l'ARN messager après activation de la production d'interféron en culture bactérienne;
  • synthèse d'ADN complémentaire à base d'ARN;
  • incorporation de l'ADN obtenu à l'étape précédente dans des vecteurs plasmidiques - molécules d'ADN extrachromosomiques capables de se copier de manière indépendante à l'intérieur des cellules bactériennes et responsables de la production de protéines;
  • obtention d'ADN recombinant;
  • synthèse de clones de micro-organismes producteurs d'interféron;
  • reproduction de bactériescultures sur milieu nutritif;
  • isolement de cellules bactériennes par centrifugation;
  • précipitation des protéines d'interféron à partir de la solution;
  • purification de l'interféron recombinant par chromatographie d'affinité ou d'autres méthodes.

La propagation de la culture de clones se déroule dans des conditions industrielles dans des réacteurs, et les étapes précédentes - dans des laboratoires. Les IFN recombinants sont produits en dehors du corps humain, le gène de l'interféron humain est intégré dans leur matériel génétique.

Il existe plusieurs cultures bactériennes à partir desquelles ces protéines sont obtenues. Vous trouverez ci-dessous de quoi est composé l'interféron alpha 2b recombinant:

  • Escherichia coli (l'accumulation du produit se produit au niveau intracellulaire);
  • hay bacterium Bacillussubtilis (libérant des interférons dans l'environnement);
  • Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa;
  • champignons de levure Saccharomycopsis fibuligera.

Ce dernier type de producteurs a les avantages suivants par rapport aux autres:

  • possibilité d'utiliser des milieux de culture bon marché;
  • séparation facile lors de la séparation;
  • performances de processus élevées (plus de 10 fois par rapport aux autres);
  • le processus d'ajout de groupes glucidiques, dont le mécanisme est similaire à celui des cellules animales.

Émettre des formulaires

Les interférons recombinants 2b, 2a et bêta sont disponibles sous les formes posologiques suivantes:

  • solutions injectables;
  • lyophilisats;
  • gouttes et films pourœil;
  • solutions orales;
  • bougies et microclysters pour administration rectale et vaginale;
  • onguents;
  • gels;
  • pilules;
  • aérosols;
  • vésicules sphériques (liposomes).

IFN alpha recombinant

Interférons recombinants - interférons alpha
Interférons recombinants - interférons alpha

Les interférons alpha synthétiques sont parfaitement compatibles avec les protéines naturelles. Ils jouent un rôle important dans le déclenchement de la réponse immunitaire dans le corps humain, activent la production d'importantes cytokines, assurent la médiation entre l'immunité innée et adaptative et fournissent une "mémoire" immunologique.

Le tableau ci-dessous présente les principales caractéristiques de certaines préparations d'interféron recombinant de ce type:

Nom Type Formulaire d'émission Indications
"Reaferon-ES" Alpha 2a Lyophilisat pour solution injectable et à usage topique, ampoules et flacons

Adultes:

  • hépatite virale aiguë et chronique B, C;
  • cancer du rein au stade 4;
  • lymphomes cutanés malins, carcinome basocellulaire et épidermoïde;
  • sarcome de Kaposi;
  • leucémie chronique;
  • thrombocytémie essentielle;
  • conjonctivite, kératoconjonctivite, kératite virale

Enfants de plus d'un an:

  • leucémie lymphoblastique;
  • papillomatose respiratoirelarynx
"Viferon" Alpha 2a Suppositoires rectaux

Adultes et enfants:

  • ORZ;
  • grippe;
  • hépatite virale chronique B, C, D;
  • infections du tractus urogénital;
  • herpès de la peau et des muqueuses

Chez les nouveau-nés:

  • méningite;
  • septicémie;
  • infection intra-utérine à chlamydia, herpès et autres infections
"Roferon-A" Alpha 2a Tube de seringue

Pathologies virales:

  • verrues génitales (virus du papillome humain);
  • hépatite chronique B et C

Troubles du système lymphatique:

  • lymphomes;
  • leucémie à tricholeucocytes;
  • leucémie myéloïde;
  • thrombocytose

Tumeurs:

  • sarcome de Kaposi;
  • mélanome;
  • carcinome à cellules rénales
"Interal-P" Alpha 2a Lyophilisat pour solution injectable

Adultes:

  • hépatite virale chronique et aiguë B, C;
  • méningoencéphalite;
  • kératite et kératoiridocyclite;
  • cancer du rein au stade 4;
  • lymphomes cutanés malins, carcinome basocellulaire et épidermoïde;
  • sarcome de Kaposi;
  • leucémie chronique;
  • thrombocytémie essentielle;
  • sclérose en plaques

Enfants:

  • leucémie lymphoblastique;
  • papillomatose respiratoire du larynx;
  • hépatite C chronique (dès 3 ans)
"Intron-A" Alpha 2b Solution pour injections intraveineuses et s/c

Maladies virales et malignes:

  • hépatites aiguës et chroniques B, C;
  • leucémie à tricholeucocytes;
  • leucémie myéloïde;
  • carcinome à cellules rénales;
  • sarcome de Kaposi;
  • lymphome T cutané;
  • mélanome malin
"Laifferon" Alpha 2b Solution pour injection intramusculaire et instillation dans l'œil Similaire à "Interal-P"
"Infagel" Alpha 2b Gel en tubes à usage externe Traitement de l'herpès, prévention de la grippe et du SRAS
"Rialdiron" Alpha 2b Lyophilisat pour administration IM et IV Maladies décrites pour Intron-A, ainsi que l'encéphalite à tiques, le mycosis fongoïde et le syndrome de Cesari
"Berofor" Alpha 2c Collyre en pipettes capillaires Infections oculaires virales

Drogues du nouveaugénérations sont des alpha-IFN pégylés (ou conjugués), qui se caractérisent par une action prolongée. Ils montrent une grande efficacité dans le traitement des hépatites virales. Ceux-ci incluent Pegasys (IFN-α-2a) et Pegintron (interféron recombinant humain 2b).

Bêta-IFN recombinant

Interférons recombinants - interférons bêta
Interférons recombinants - interférons bêta

Parmi les interférons bêta, on distingue actuellement 2 sous-types - b1a (glycosylé) et b1b (non glycolisé). En plus des effets antiviraux et immunomodulateurs, ils agissent sur le système nerveux et sont utilisés pour traiter la sclérose en plaques. Les médicaments sont administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Il a été cliniquement prouvé que la réduction de la fréquence des exacerbations de la maladie se produit de près d'un tiers, mais il n'existe toujours pas de critères clairs pour évaluer l'efficacité.

Le mécanisme d'action de ces médicaments est basé sur les phénomènes suivants:

  • Liaison des interférons avec des récepteurs spécifiques à la surface des cellules, activant ainsi la production de protéines aux effets antiviraux, antitumoraux et anti-inflammatoires.
  • Diminution du nombre de nouveaux foyers de lésions cérébrales sclérotiques et modifications atrophiques de ses tissus (confirmé par les données IRM).
  • Inhibition de la division des leucocytes et de leur migration vers la zone d'inflammation en réduisant la production d'enzymes protéolytiques.
  • Dégradation accrue de l'interféron gamma, qui joue un rôle important dans le développement de la sclérose en plaques.

Gamma recombinant-IFN

En Russie, l'interféron gamma recombinant est le plus largement produit dans le cadre du médicament "Ingaron". Il est utilisé dans le traitement de maladies telles que:

  • grippe (y compris la grippe porcine);
  • otite moyenne (forme aérosol du médicament);
  • maladie granulomateuse;
  • ostéopétrose (ostéosclérose familiale congénitale);
  • hépatite virale chronique B, C;
  • SIDA;
  • tuberculose pulmonaire;
  • pathologies oncologiques;
  • infections urogénitales;
  • herpès génital et zona;
  • HPV;
  • prostatite chronique.

La forme aérosol de l'interféron gamma recombinant humain est également utilisée pour la prévention de la grippe (irrigation du nez et du nasopharynx). Cette substance bloque la production de polypeptides responsables du développement de modifications fibrotiques dans les tissus hépatiques et pulmonaires.

Effets secondaires

Interférons recombinants - effets secondaires
Interférons recombinants - effets secondaires

Lorsqu'il est traité avec des interférons alpha et gamma, le syndrome pseudo-grippal est le plus souvent noté comme effet secondaire. Il comprend des fonctionnalités telles que:

  • augmentation de la température corporelle;
  • maux de tête et douleurs musculaires;
  • chill;
  • faiblesse.

Ces symptômes apparaissent généralement au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement. Ils peuvent être éliminés en réduisant le dosage.

Les effets secondaires suivants sont moins fréquents:

  • indigestion;
  • détérioration du sommeil;
  • thrombopénie;
  • diminution du taux de leucocytes danssang;
  • intoxication aux hormones thyroïdiennes.

Lors de la prise d'interférons bêta, les phénomènes négatifs suivants peuvent également survenir:

  • hypertension;
  • tachycardie;
  • arythmie;
  • peine d'amour;
  • insuffisance cardiaque;
  • diminution de l'intelligence;
  • troubles mentaux - dépression, idées suicidaires, dépersonnalisation, crises d'épilepsie.

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